软骨下骨前成骨细胞中mTORC1的激活通过刺激骨硬化和分泌CXCL12促进骨关节炎

越来越多的证据表明，软骨下骨异常重塑在骨关节炎（OA）的发展中起重要作用。然而，在OA期间，软骨下骨形成如何被激活，以及增加的软骨下骨转换促进软骨退变的机制仍不清楚。在这里，我们显示，在OA患者和小鼠的软骨下骨前成骨细胞（Osterix+）中，机械性靶点雷帕霉素复合物1（mTORC1）通路被激活。通过删除mTORC1上游抑制剂结节性硬化症1来组成性激活前成骨细胞中的mTORC1，诱导了异常的软骨下骨形成和硬化，对关节软骨完整性几乎没有影响，但加速了小鼠创伤后OA的发展。相反，通过破坏Raptor（mTORC1特异性成分）来抑制前成骨细胞中的mTORC1，减少了软骨下骨形成和软骨退变，并减轻了小鼠创伤后OA。机制上，mTORC1激活促进前成骨细胞扩增和Cxcl12分泌，这诱导了OA期间的软骨下骨重塑和软骨退变。Cxcl12中和抗体减少了软骨退变并减轻了小鼠OA。总之，这些发现表明，软骨下前成骨细胞中mTORC1激活不足以诱导OA，但可以诱导异常的软骨下骨形成并分泌Cxcl12，在手术 destabilization 关节后加速疾病进展。该通路的药物抑制为OA治疗提供了一种有前景的治疗方法。