乳腺癌来源的细胞外囊泡 miR-425-5p（miR-425）通过新型 miR-425-ZNF24-CCL8 信号轴激活星形胶质细胞促进脑转移

乳腺癌脑转移（BCBM）的机制仍未完全阐明。在此，我们鉴定出 BCBM 患者血清中的细胞外囊泡（EVs）含有高水平的 microRNAs（miRNAs）-107 和 -425。miR-107 和 miR-425 在脑转移中表达升高，且其升高与患者预后不良相关。miR-107 和 miR-425 的异位表达促进了乳腺球形成；然而，抑制 miR-425（而非 miR-107）可抑制乳腺癌乳腺球形成。我们进一步观察到，来自 miR-425 过表达乳腺癌细胞的 EVs 强烈激活星形胶质细胞，而其抑制剂则消除该效应。来自 miR-425 激活的星形胶质细胞的条件培养基促进了乳腺球形成。为阐明 miR-425 如何激活星形胶质细胞，我们发现，在星形胶质细胞内，miR-425 抑制转录因子 ZNF24 的表达，进而下调 CCL8 细胞因子的表达/分泌，导致随后星形胶质细胞的激活。利用小鼠研究，我们进一步确定了 miR-425 在脑转移形成中的作用，并观察到与对照细胞相比，过表达 miR-425 的乳腺癌细胞在小鼠脑中表现出显著更具侵袭性的生长。对小鼠脑转移的免疫组织化学和免疫荧光分析显示，与对照肿瘤相比，过表达 miR-425 的肿瘤表现出显著增强的星形胶质细胞活化、瘤内积聚和增殖，以及 ZNF24 表达降低。总之，我们的研究结果首次证明，乳腺癌 EV 来源的 miR-425 通过脑微环境中星形胶质细胞的激活，经由新型 EV-miR-425-ZNF24-CCL8 信号轴促进 BCBM。