巨噬细胞膜仿生肉桂醛纳米药物通过抑制巨噬细胞M1极化改善炎症性肠病

背景：炎症性肠病（IBD）以其复杂性和频繁复发而闻名，由于目前治疗方法的疗效有限，迫切需求新的治疗方法。肉桂醛（CMA）是从肉桂（Cinnamomum cassia Presl）中提取的一种生物活性化合物，对IBD具有治疗潜力。然而，CMA的治疗机制尚未完全阐明，且其较差的口服药代动力学阻碍了临床转化。方法：使用LPS或IL-4刺激的RAW 264.7细胞，我们评估了CMA对巨噬细胞极化的影响。随后，分析了CMA对M1巨噬细胞葡萄糖代谢的影响。RNA测序鉴定了CMA抑制M1巨噬细胞极化的信号通路，并通过基因或药理阻断进一步验证。为了克服CMA的药代动力学挑战，设计了巨噬细胞膜仿生CMA载药纳米颗粒（MM@CMANP），并评估了其药代动力学和对肠道炎症部位的靶向性。最后，在DSS诱导的IBD小鼠中评估了MM@CMANP的疗效。结果：CMA在体外抑制M1巨噬细胞极化。值得注意的是，CMA破坏了M1巨噬细胞的葡萄糖代谢重编程，其特征是糖酵解抑制和氧化磷酸化增强。RNA测序表明CMA处理后与线粒体自噬通路明显相关，机制研究证实CMA促进BCL2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（BNIP3）介导的线粒体自噬激活。关键的是，BNIP3敲低或自噬抑制剂减弱了CMA诱导的M1巨噬细胞抑制。MM@CMANP增强了CMA在发炎结肠组织中的积累。在IBD小鼠中，MM@CMANP显著减轻了上皮屏障破坏和黏膜炎症。与体外发现一致，CMA在体内调节巨噬细胞极化和自噬。结论：这些结果确立了线粒体自噬是CMA抗IBD作用的核心机制，并将MM@CMANP定位为一种临床上可转化的IBD纳米治疗平台。