中药水凝胶整合的小细胞外囊泡用于创伤性脑损伤后的时空免疫调节和神经血管修复

创伤性脑损伤（TBI）引起急性神经元和血管损伤，伴随强烈的神经炎症，然而目前的手术和药物治疗效果有限。胚胎干细胞来源的小细胞外囊泡（ESC-sEV）携带有效的修复信号，但在急性炎症窗口期存在脑靶向性差和清除快的问题。为解决这些关键限制，我们设计了一种可注射的ESC-sEV-甘草酸（GA）共组装水凝胶（EG-gel），其中sEV作为功能性凝胶因子与GA纳米支架互穿。GA分子通过氢键自组装成纳米支架，极性头基与sEV膜配位，而疏水核心插入脂质双层，形成稳定、分层的基质。EG-gel表现出脑相容的机械性能、快速自愈合、剪切变稀的可注射性和强组织粘附性，共同增强病变部位的局部sEV蓄积。在小鼠TBI模型中，与GA-gel相比，EG-gel显示出更优的神经保护作用和功能恢复效果。转录组学结合实验验证证实了一种时空协同机制：GA介导早期炎症抑制和免疫微环境稳定，而共组装的sEV驱动血管生成和神经元修复。因此，EG-gel在建立“先抗炎，后血管神经再生”的序贯微环境中发挥协同作用，从而促进TBI后的神经保护。这项工作突出了EG-gel作为TBI转化治疗的有前景的候选方案。