由ChREBP转录调控的PGC-1α通过促进小胶质细胞脂肪酸氧化和抗炎反应减轻神经病理性疼痛

背景：神经病理性疼痛（NP）是一种由躯体感觉神经系统损伤引起的慢性疾病，严重损害生活质量。小胶质细胞代谢重编程和神经炎症驱动NP进展。尽管ChREBP（关键代谢调节因子）对NP具有保护作用，但其具体机制仍不清楚。方法：通过 spared nerve injury（SNI）手术建立NP大鼠模型，并使用Von Frey测试评估机械性痛觉超敏。通过免疫荧光、RT-qPCR和Western blot检测小胶质细胞中ChREBP的表达。功能研究涉及ChREBP敲低/过表达，以评估对小胶质细胞极化、神经炎症、神经元兴奋性、疼痛行为和脂肪酸代谢的影响。通过双荧光素酶报告基因和染色质免疫沉淀实验探讨机制。结果：SNI后，同侧机械性疼痛阈值显著降低。SNI后SDH小胶质细胞和体外LPS刺激的小胶质细胞中ChREBP表达上调。ChREBP敲低抑制抗炎小胶质细胞极化，加剧神经炎症，并加重疼痛。相反，ChREBP过表达促进抗炎表型，抑制神经炎症，并减轻疼痛。ChREBP增强小胶质细胞脂肪酸氧化和能量代谢。机制上，ChREBP结合PGC-1α启动子上的TFBS1位点以激活其转录。PGC-1α过表达挽救了ChREBP敲低引起的损伤，包括脂肪酸氧化减少、抗炎极化受抑、炎症因子升高和神经元兴奋性增加。ChREBP的保护作用被脂肪酸氧化抑制剂Etomoxir减弱。结论：ChREBP通过PGC-1α转录激活增强小胶质细胞脂肪酸氧化和抗炎表型，从而减轻NP，揭示了一个新的代谢-免疫轴，为NP治疗提供潜在靶点。