CCL5通过调节血小板驱动的M2巨噬细胞极化促进血管紧张素II诱导的心脏重塑

基本原理：持续性高血压诱导不良心脏重塑。血小板活化通过与巨噬细胞相互作用加剧炎症。C-C趋化因子配体5（CCL5）存在于血小板α颗粒中，在血小板活化后释放。本研究阐明了CCL5对血小板功能、血小板诱导的巨噬细胞极化和高血压心脏重塑的具体贡献。方法：使用输注血管紧张素II（Ang II）的CCL5基因敲除（KO）小鼠来确定CCL5在体内的作用。在洗涤的血小板上评估CCL5缺失对血小板活化的影响。利用两种不同的血小板耗竭和重建模型来研究缺乏CCL5的血小板的影响。建立体外共培养系统以探索CCL5介导的血小板活化在M2巨噬细胞极化中的作用。结果：CCL5 KO减弱了Ang II诱导的不良心脏效应，包括纤维化、肥大和功能障碍，伴随心脏组织中血小板活化和M2巨噬细胞极化的减少。血小板抑制剂给药和血小板耗竭/重建实验表明，CCL5 KO抑制血小板活化有助于改善Ang II促进的心脏M2巨噬细胞极化和心脏重塑。CCL5 KO显著抑制TGF-β1和NF-κB信号的激活，这一效应在Ang II输注小鼠的心脏组织和体外ADP刺激的血小板中均观察到。在体外共培养系统中，rmTGF-β1逆转了CCL5 KO血小板受损的M2巨噬细胞极化。NF-κB抑制消除了重组CCL5（rmCCL5）诱导的血小板活化，而针对CCR1和CCR3的阻断抗体抑制了rmCCL5诱导的NF-κB信号传导和血小板活化。结论：这些发现强调了CCL5介导的血小板活化在高血压心脏重塑中促进M2巨噬细胞极化的有害作用，并阐明了CCL5通过CCR1和CCR3受体促进NF-κB激活从而促进血小板来源的TGF-β1信号传导的分子机制。这些发现支持CCL5抑制作为对抗炎症和心脏损伤的有前景的策略。