视交叉上核通过肾上腺素能受体ADRB3-S100B信号通路调控雄性小鼠棕色脂肪产热

视交叉上核（SCN）是中枢生物钟起搏器，协调日常代谢节律，但其在应激条件下底物选择和产热适应中的作用仍不完全清楚。在此，我们表明，在亚中性温度环境中的限时喂养（TRF-STE）——一种同时施加营养和热应激的范式——下，SCN损毁消除了棕色脂肪组织（BAT）产热的适应性抑制。与野生型反应相反，SCN损毁小鼠尽管脂肪分解受损，仍维持较高的BAT产热活性，反而转向葡萄糖驱动的产热。这种表型伴随着BAT中持续的交感神经张力和β3-肾上腺素能受体（ADRB3）信号。机制上，我们确定了SCN调控的ADRB3-S100B信号轴是这种代谢重编程的基础。S100B是一种营养敏感型钙结合蛋白，在SCN破坏后在BAT中上调，通过刺激棕色脂肪细胞增殖和抑制衰老来促进产热。功能研究表明，S100B对于在TRF-STE下维持BAT产热既是必要的也是充分的。此外，多种SCN破坏模型，包括光诱导的昼夜节律紊乱、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）兴奋性毒性和Caspase-3介导的消融，均一致提高BAT中S100B的表达，加强其作为SCN调控代谢适应的汇聚效应器的作用。因此，在完整动物中，SCN抑制ADRB3-S100B模块，根据能量可用性门控BAT产热输出。SCN输出的破坏解除了这种抑制，揭示了在脂质燃料受限时维持产热的潜在ADRB3-S100B程序。这些发现揭示了SCN在控制产热灵活性和燃料分配中先前未被认识的作用，并将ADRB3-S100B轴定位为减轻昼夜节律失调和代谢疾病的潜在靶点。