一种降脂小分子化合物作为PCSK9抑制剂的鉴定与评价

引言：高脂血症是心血管疾病的关键诱因，因此有必要寻找他汀类以外的替代降脂治疗方法。目的：本研究旨在合成和鉴定低毒性的小分子降脂化合物，并研究其作用机制。方法：合成了一系列四氢异喹啉化合物，利用HepG2细胞筛选并鉴定出B11为强效、低毒性的降脂候选化合物。B11的疗效在多种高脂血症动物模型中进行了测试，包括C57BL/6小鼠、仓鼠和人源化PCSK9转基因（B6-hPCSK9）小鼠。使用多种体外技术研究了靶点相互作用，包括分子对接、细胞热位移分析（CETSA）、药物亲和力响应靶点稳定性（DARTS）和表面等离子体共振（SPR）。此外，我们在C57BL/6小鼠中评估了B11与他汀类药物联合使用的协同效应。结果：合成了一系列四氢异喹啉化合物，确定B11为强效且毒性极低的降脂候选化合物。B11显著降低了高脂饮食（HFD）诱导的小鼠、仓鼠和B6-hPCSK9小鼠血浆和肝脏中的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），且未引起任何不良反应。机制上，B11靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）的455–692氨基酸区域，阻断其与低密度脂蛋白受体（LDL-R）的相互作用，并通过泛素-蛋白酶体途径诱导PCSK9降解。该过程导致LDL-R水平升高，促进了LDL-C的清除。值得注意的是，B11的独特机制使其能够与阿托伐他汀联合治疗，产生更强的降脂效果和更低的肝脏毒性。结论：这些发现展示了一种非他汀类的小分子化合物，并为高脂血症患者提供了潜在的治疗替代方案。