空间多组学引导ASCT2靶向递送糖酵解抑制剂用于宫颈癌抑制和化疗耐药逆转

背景：由于化疗耐药，宫颈癌（CC）的死亡率仍然很高。靶向糖酵解重编程是有前景的，因为CC细胞依赖于增强的糖酵解来增殖和产生化疗耐药。然而，临床转化面临两个障碍：缺乏对CC标本中糖酵解脆弱性的空间分辨验证，以及缺乏针对洛尼达明（LND）的CC特异性递送系统，洛尼达明是一种有效的糖酵解抑制剂，但生物利用度差且有肝毒性。目的：在这里，我们旨在建立肿瘤相关糖酵解重编程的空间分辨验证，并识别临床CC标本恶性区域内差异富集的受体。利用这些发现，我们将设计一种肿瘤靶向纳米平台，用于将糖酵解抑制剂精确递送至CC细胞，以实现肿瘤抑制和逆转化疗耐药。方法：采用空间代谢组学和空间转录组学分析来验证肿瘤相关糖酵解重编程，并识别临床CC标本恶性区域内特异性过表达的受体。结果：通过空间多组学分析，我们证明了CC恶性区域中糖酵解上调，并确定溶质载体家族1成员5（ASCT2），一种谷氨酰胺转运体，是优于泛癌纳米载体靶标如CD44的CC特异性表面标志物。这些发现通过跨越单细胞RNA-seq数据集、TCGA队列、配对患者标本、匹配小鼠样本和多种CC细胞系的多平台验证得到证实。在此背景下，我们设计了一种谷氨酰胺功能化脂质体系统，利用ASCT2过表达实现LND的CC选择性积累。我们的研究结果表明，这种纳米激动剂通过破坏ATP供应和诱导ROS介导的细胞损伤显著阻碍CC生长。此外，这种纳米激动剂通过抑制MRP2介导的DDP外排和阻断核糖-5-磷酸介导的DNA修复，有效逆转顺铂（DDP）诱导的CC化疗耐药。结论：通过将空间多组学与合理的纳米载体设计相结合，我们设计了一种谷氨酰胺功能化脂质体系统，利用ASCT2过表达实现LND的肿瘤选择性积累。我们的研究结果表明，这种纳米激动剂实现了显著的CC抑制和化疗耐药逆转。