CTRP9作为肌因子通过LAMP-2A/NLRP3通路缓解肌少症

肌少症是一种以进行性骨骼肌萎缩和再生受损为特征的退行性疾病，与衰老、慢性炎症和蛋白质稳态失调密切相关。虽然巨自噬在此背景下已被广泛研究，但分子伴侣介导的自噬（CMA）的作用却知之甚少。在本研究中，我们确定C1q/TNF相关蛋白9（CTRP9）是一种由骨骼肌分泌的新型自分泌肌因子，具有双重保护功能——促分化和抗萎缩。通过使用C2C12成肌细胞的复制性衰老模型，我们观察到CTRP9表达随细胞衰老而下降，同时伴有溶酶体相关膜蛋白2A型（LAMP2A）水平降低、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）积累增加以及白细胞介素-1β（IL-1β）分泌升高。在CTRP9基因敲除（KO）小鼠的骨骼肌组织中也检测到类似的分子特征，进一步验证了其在体内的作用。用具有生物学活性的CTRP9球状结构域（gCTRP9）处理可恢复LAMP2A表达，增强CMA活性，并促进NLRP3的选择性降解，从而减轻炎症应激和细胞衰老。在功能上，gCTRP9恢复了肌源性分化标志物（如MYOD1）的表达，同时抑制了萎缩相关基因（如Fbxo32）的表达，并改善了融合潜能和肌管完整性。在从老年人分离的原代人肌母细胞中，CTRP9和LAMP2A显著下调，NLRP3表达增加——这些变化在gCTRP9处理后部分逆转。这些发现共同表明，CTRP9–LAMP2A–NLRP3轴在调节肌肉再生和维持方面起着关键作用。通过靶向CMA介导的NLRP3降解，CTRP9为对抗肌少症提供了一种有前景的治疗策略，通过协调调节分化途径和肌肉萎缩。