敲低ACC1通过表观遗传抑制SDH促进U251胶质瘤细胞的迁移和侵袭

胶质瘤是一种常见且侵袭性强的恶性脑肿瘤。尽管研究取得了进展，但驱动胶质瘤发生和进展的机制仍不完全清楚。本研究旨在评估乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）在胶质瘤中的作用，重点关注其在U251细胞中的机制功能及其临床意义。首先在四种胶质瘤细胞系中评估ACC1表达，然后评估其对细胞功能的影响。基于ACC1敲低改变U251细胞表型、可能通过调节琥珀酸脱氢酶（SDH）活性的发现，进行了进一步的机制评估。最后，分析了ACC1表达与患者预后之间的关联。结果表明，ACC1过表达抑制U87细胞的增殖、迁移和侵袭。相反，ACC1敲低在U251、T98G和LN229细胞中促进了这些过程。机制上，在U251细胞中，ACC1敲低增加了乙酰辅酶A水平，增强了P300的底物可用性。这导致DNA甲基转移酶1（DNMT1）上调、SDH启动子高甲基化及随后的SDH下调。由此产生的活性氧（ROS）水平升高促进了U251细胞的迁移和侵袭。临床数据分析显示，低ACC1表达与胶质瘤患者较差的总生存期显著相关。这些发现表明ACC1在胶质瘤中起肿瘤抑制作用。其下调通过乙酰辅酶A/P300/DNMT1/SDH/ROS通路促进促肿瘤表型，凸显其作为预后标志物和治疗靶点的潜力。这强调了制定针对胶质瘤ACC1的个性化治疗策略的重要性。