DSG3通过AKT/GSK3β/β-catenin通路促进膀胱癌的生长和转移

背景：高转移率是导致肌层浸润性膀胱癌（MIBC）高死亡率的主要原因。因此，阐明相关机制并确定潜在的治疗靶点对于改善膀胱癌（BLCA）的总体预后至关重要。方法：我们使用共识聚类和差异基因表达分析来鉴定关键基因桥粒芯蛋白3（DSG3）。随后，我们检测了DSG3在BLCA中的表达及其与临床特征和预后的关系。进行了全面的体外和体内实验，以阐明DSG3的功能及其在BLCA中上调的原因，并研究DSG3促进转移的机制。结果：DSG3在BLCA中显著上调，尤其是在基底/鳞状（Ba/Sq）亚型中。重要的是，DSG3水平升高与肿瘤侵袭性行为和较差的临床结果密切相关。功能实验表明，DSG3敲低显著抑制了体外癌症干细胞特性、上皮-间质转化（EMT）、迁移和侵袭能力，而体内研究显示肿瘤发生和肺转移显著减少。机制研究表明，STAT3在转录水平上激活DSG3的表达。下游通路分析进一步表明，DSG3促进AKT磷酸化，从而抑制GSK3β活性。该分子通路促进β-catenin核转位，从而触发SOX2和MMP7表达的转录上调，最终介导BLCA进展。结论：我们的研究证明了一种新机制，DSG3通过AKT/GSK3β/β-catenin通路上调SOX2和MMP7的表达，增强癌症干细胞特性、EMT、迁移和侵袭能力，最终导致BLCA的生长和转移。本研究阐明了DSG3在BLCA中的作用及其激活Wnt/β-catenin信号通路的机制。我们预计这项研究将为预测进展和评估预后提供潜在的生物标志物。此外，本研究为BLCA治疗引入了新的干预靶点。