Actl6a通过Sox2依赖的Atg5和Atg7表达调节自噬以抑制脊髓损伤中的凋亡

引言：脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统疾病，治疗选择有限。虽然自噬在神经修复中发挥保护作用，但其在脊髓损伤中的调控机制仍不清楚。肌动蛋白样蛋白6A影响细胞命运和神经发育，但其在脊髓损伤修复中的具体作用尚不明确。本研究探讨Actl6a通过转录因子Sox2调控自噬和凋亡的功能。目的：本研究旨在确定Actl6a是否通过Sox2调控自噬相关基因Atg5和Atg7来促进脊髓损伤后的神经存活，并探讨去甲基化酶Fto通过m6A甲基化调节Actl6a mRNA稳定性的机制。方法：体外实验使用原代神经元和HT-22海马细胞，暴露于过氧化氢诱导的氧化应激。通过敲低或过表达来操纵Actl6a的表达。体内研究建立大鼠脊髓损伤模型，在损伤部位注射AAV-Actl6a以诱导Actl6a过表达。使用免疫荧光、Western blotting和qPCR分析自噬和凋亡标志物。此外，进行m6A斑点印迹和RNA免疫沉淀测定以评估Fto在调节Actl6a mRNA甲基化和稳定性中的作用。结果：脊髓损伤后Actl6a表达显著降低，导致凋亡增加。过表达Actl6a增强自噬，减少凋亡，并改善脊髓损伤模型中的神经功能。机制上，Actl6a和Sox2协同上调Atg5和Atg7表达，促进自噬。Fto通过m6A去甲基化调节Actl6a mRNA稳定性，进一步影响自噬和凋亡。结论：Actl6a通过与Sox2相互作用，在调节自噬和减少脊髓损伤中的凋亡发挥关键作用，Fto的m6A修饰影响Actl6a稳定性。Fto/Actl6a/Sox2轴是脊髓损伤修复的有前景的治疗靶点。