预防性 vs 治疗性白藜芦醇在调节肠道菌群和减轻 DSS 诱导结肠炎炎症中的疗效比较

背景：炎症性肠病（IBD）的管理仍具有挑战性，原因是预防策略有限，且白藜芦醇（RSV）等治疗剂生物利用度低。虽然 RSV 具有抗炎特性，但其通过肠道菌群调节的预防潜力尚未被探索。方法：使用 2.5% DSS 建立小鼠结肠炎模型，将小鼠随机分为对照组（CON）、DSS 组、治疗性 RSV 处理组（RSV）和预防性 RSV 处理组（PRE）。系统评估了临床结局、肠道屏障完整性、炎症细胞因子、巨噬细胞极化、TLR4/NF-κB 信号转导以及肠道菌群（16S rRNA 测序）。结果：预防性 RSV（PRE）在所有指标上均优于治疗性 RSV。PRE 减轻了结肠炎严重程度（体重减轻 51.4%，P < 0.001 vs. RSV）并恢复了黏膜结构（P = 0.048 vs. DSS）。机制上，PRE 通过转录水平（ZO-1：为 CON 的 56.7%；Occludin：为 DSS 的 14 倍诱导）和蛋白水平恢复（ZO-1：为 CON 的 96.5%，P = 0.02）正常化了屏障功能，抑制了促炎细胞因子（TNF-α：80.8%；IL-6：69.9%；IL-18：>96%，P < 0.001 vs. DSS），并通过 TLR4/NF-κB 抑制促进 M2 巨噬细胞极化（CD206：为 CON 的 1.7 倍，P = 0.02）（TLR4 降低 53%，而 RSV 为 15%，P < 0.001）。尽管 RSV 和 PRE 之间的 α-多样性相当，但 PRE 独特地富集了屏障保护类群（Lactococcus、Muribaculum）并恢复了微生物氨基酸生物合成。至关重要的是，尽管全身生物利用度低，PRE 仍有效，这表明微生物组介导的“腔内启动”是其主要机制。结论：本研究将预防性 RSV 重新定义为一种微生物生态系统工程师，通过微生物组-免疫-代谢串扰预先增强肠道抗炎能力。通过优先考虑生态预防而非症状抑制，我们的研究结果为 IBD 提供了一种变革性的“食物即药物”策略，突出了 RSV 作为时间治疗剂的潜力，以重塑临床范式。