汉黄芩素通过调节Sirt1/γ-H2AX通路对肺纤维化小鼠的心脏保护作用

背景：临床证据表明，肺纤维化（PF）和心力衰竭（HF）常常共存；然而，PF对HF的具体影响仍未得到充分探究。这一认识上的空白使PF患者HF的管理和治疗变得复杂。目的：利用小鼠PF模型研究PF对心脏功能和心肌纤维化的影响，并评估汉黄芩素（一种具有抗PF特性的黄酮类化合物）的治疗潜力。方法：通过气管内给予博来霉素（BLM）建立PF小鼠模型。从BLM处理后第8天开始，每2天腹腔注射汉黄芩素（50 mg/kg），持续2周。采用超声心动图评估心脏功能，通过Masson染色评估心肌纤维化。在体外，H9C2心肌细胞暴露于CoCl2或H2O2 24小时，同时加或不加汉黄芩素（20 μM）处理。通过免疫荧光、免疫印迹和彗星实验分析凋亡和DNA损伤标志物。使用生物素亲和下拉实验和分子对接模拟检测汉黄芩素与Sirt1之间的相互作用。结果：PF小鼠表现出明显的心脏功能障碍和心肌纤维化。汉黄芩素治疗显著改善了PF小鼠的射血分数并减轻了心肌纤维化。机制研究表明，汉黄芩素通过上调Sirt1和下调γ-H2AX表达来减轻DNA损伤和心肌细胞凋亡。对接模拟预测汉黄芩素通过氢键和疏水相互作用与Sirt1形成稳定复合物，并经生物素亲和下拉实验进一步验证。结论：汉黄芩素通过调节Sirt1/γ-H2AX介导的通路来减少DNA损伤和凋亡，从而对PF小鼠的心脏功能障碍和纤维化发挥保护作用。这些发现表明汉黄芩素作为治疗PF相关HF的潜在治疗药物。关键词：心力衰竭、肺纤维化、汉黄芩素、博来霉素、Sirt1