OTUD1通过调控内皮功能和血管生成延缓糖尿病小鼠的伤口愈合

糖尿病难愈性伤口是糖尿病的主要并发症，主要由于血管生成受损。卵巢肿瘤去泛素化酶1（OTUD1）与血管病理生理有关，但其在糖尿病伤口愈合过程中对内皮功能障碍和血管生成的作用仍知之甚少。本研究探讨OTUD1是否影响血管生成及其潜在机制。我们建立了OTUD1敲除小鼠，并通过单独给予链脲佐菌素（STZ）或联合高脂饮食（HFD）分别诱导1型和2型糖尿病（T1DM和T2DM）。采用高糖和棕榈酸（HG+PA）处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）模拟高血糖诱导的内皮功能障碍。结合免疫沉淀分析的质谱法用于分析OTUD1的相互作用蛋白。此外，我们使用腺相关病毒血清型2/BI30（AAV2/BI30）载体构建了内皮特异性OTUD1敲低的db/db小鼠。结果显示，在糖尿病伤口组织和HG+PA处理的HUVECs中观察到OTUD1表达增加。OTUD1缺失促进T1DM和T2DM小鼠伤口组织的血管生成和纤维化，并减轻HG+PA诱导的内皮迁移抑制、管形成损伤和HUVECs的氧化应激。机制上，OTUD1直接与β-catenin相互作用，通过其催化位点C320减少β-catenin在K496、K508和K625位点的K63连接泛素化。这种修饰促进β-catenin磷酸化，限制其核转位，并下调血管生成相关因子的表达。最后，药理学抑制β-catenin逆转了db/db小鼠中OTUD1敲低诱导的伤口愈合延迟改善。这些发现阐明了OTUD1-β-catenin通路在内皮功能障碍相关血管生成中的作用，并提示OTUD1是糖尿病难愈性伤口有前景的治疗靶点。