去神经诱导的NRG3通过ErbB4/PI3K/Akt信号通路加重肌肉异位骨化

周围神经损伤加重肌肉异位骨化（HO）的进展，并诱导肌肉组织中局部细胞因子表达的变化。本研究旨在评估周围神经损伤对肌肉HO发展的影响及细胞因子调节的机制。建立了小鼠腓肠肌HO模型，并切断坐骨神经以模拟周围神经损伤。为了评估去神经支配导致肌肉HO加重的影响因素，收集新鲜肌肉组织，并进行显微计算机断层扫描、组织化学染色、RNA测序、逆转录定量PCR、Western blot、肌肉组织芯片阵列以分析分子机制。坐骨神经损伤加重了小鼠腓肠肌中的HO。此外，神经损伤肌肉组织来源的纤维脂肪祖细胞（FAPs）的成骨分化在体外增加。通过肌肉组织芯片阵列证明神经损伤后神经调节蛋白3（NRG3）的表达增加。随后对肌肉组织的转录组测序分析显示，神经损伤后PI3K/Akt通路富集，并且PI3K/Akt通路抑制剂减少了FAPs的成骨分化。机制上，在体外，周围神经损伤增加了NRG3的分泌，NRG3与FAPs细胞表面的ErbB4结合后，通过PI3K/Akt信号通路促进成骨相关基因的表达，从而促进FAPs的成骨分化。在体内，抑制PI3K/Akt通路有效保护了小鼠免受周围神经损伤诱导的肌肉HO。本研究表明，NRG3和PI3K/Akt通路在周围神经损伤加重肌肉HO中的调节作用，并强调了治疗周围神经损伤诱导的肌肉HO的潜在治疗干预。