清除调节性T细胞增强弱免疫原性新抗原疫苗诱导的T细胞应答

背景：新抗原疫苗因其肿瘤特异性和绕过中枢耐受机制的能力，在治疗晚期癌症方面具有显著潜力。然而，许多新抗原表现出较弱的免疫原性，且肿瘤和肿瘤引流淋巴结中存在的免疫抑制因子损害了癌症新抗原疫苗的疗效。消除免疫抑制细胞将改善疫苗诱导的抗肿瘤免疫细胞的启动和扩增。方法：本研究将一种Treg清除方案（由CD25单克隆抗体和低剂量环磷酰胺（LD-CTX）组成）与新抗原疫苗联合用于治疗实体瘤小鼠。我们构建了两种肿瘤模型，并在基因和蛋白水平上研究了四个组（PBS、疫苗、CD25mAb+CTX和联合组）治疗效果的差异。应用ELISPOT和TCR测序检测新抗原反应性T细胞（NRT）的扩增和肿瘤抗原扩散。结果：在联合组中，ELISPOT结果显示由弱免疫原性肽诱导的NRT细胞明显扩增。联合组在抑制肿瘤生长、延长荷瘤小鼠生存期以及促进T细胞浸润肿瘤方面表现出显著改善。此外，与Vac组相比，通过TCR测序在联合组中检测到更多新抗原靶向和TAA靶向的T细胞。转录组测序和流式细胞术结果显示，联合组中Tregs的数量较低，而记忆效应T细胞和效应T细胞的比例高于疫苗组。在接受这种Treg清除策略的接种小鼠中也观察到成熟DC的增加。结论：我们的研究首次揭示，抑制Tregs的正常功能将“较弱”的新抗原转化为“较强”的新抗原，同时也有助于NRT细胞的增殖。这种Treg清除策略使免疫原性差的新抗原能够引发强烈的免疫应答，从而增强新抗原疫苗在延缓肿瘤生长和延长宿主生存方面的疗效。