抑制盐诱导激酶2通过激活自噬流和增强mTORC1活性保护ALS运动神经元免受变性

目的：自噬损伤与肌萎缩侧索硬化（ALS）的发病机制有关。盐诱导激酶2（SIK2）是AMP活化蛋白激酶（AMPK）家族的成员，在中枢神经系统中广泛表达，在神经元存活、神经发生和自噬调节中发挥关键作用。本研究旨在探讨SIK2在ALS发病机制中的作用及其潜在机制。方法：在我们的工作中，我们使用ALS的体内和体外模型来研究SIK2的作用。通过Western blot、RT‐qPCR、免疫荧光和免疫组化评估蛋白质和RNA水平。使用CCK‐8法和流式细胞术评估细胞活力和凋亡。使用透射电子显微镜检查自噬泡。此外，将携带靶向SIK2的shRNA（sh‐SIK2）的慢病毒颗粒注射到60日龄ALS小鼠的侧脑室。通过转棒实验评估运动性能。结果：我们观察到，在细胞模型和hSOD1G93A转基因小鼠ALS模型中，SIK2表达增加显著促进了运动神经元的变性。SIK2敲低增强了神经元存活并恢复了mTORC1活性。此外，抑制SIK2通过激活自噬流和增强溶酶体酸化促进了突变SOD1聚集物的清除。相反，SIK2过表达损害了mTORC1活性，通过抑制溶酶体功能加剧了自噬功能障碍，最终导致运动神经元变性。在体内，SIK2缺乏通过增强自噬介导的突变SOD1聚集物清除延迟了ALS小鼠的发病并延长了其寿命。结论：我们的研究结果表明，SIK2通过调节溶酶体酸化来调节自噬流，从而影响突变SOD1聚集物的降解。抑制SIK2增强自噬介导的有毒蛋白聚集物清除并保护运动神经元，凸显了其作为ALS治疗靶点的潜力。