ABCG8介导的甾醇外排通过LRP6/Wnt/β-catenin信号通路促进放疗抵抗性MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞的癌症进展

已知三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运蛋白在各种肿瘤细胞（包括乳腺癌）中的表达水平升高，它们负责介导药物抵抗，导致治疗失败。在本研究中，基因表达阵列分析显示，在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中，与放疗抵抗性三阴性乳腺癌（RT-R-TNBC）细胞相比，ABC转运蛋白亚型中，ABC亚家族G成员8（ABCG8）是增加最多的之一。ABCG8参与甾醇外排；然而，其在癌症中的作用尚不十分清楚。因此，本研究探讨了ABCG8对RT-R-TNBC细胞肿瘤进展的影响。使用QuantiSeq 3' mRNA-Seq服务进行基因表达谱分析，随后通过蛋白质印迹法确认蛋白水平。使用小干扰RNA（si）转染进行功能丧失实验，以评估ABCG8及其调控信号通路的作用。RT-R-MDA-MB-231细胞通过诱导固醇调节元件结合蛋白1（成熟形式）和脂肪酸合酶，表现出细胞和周围培养基中胆固醇水平升高。siABCG8转染增加了细胞内胆固醇水平，但降低了培养基中的胆固醇水平，表明胆固醇在细胞内积累。此外，与MDA-MB-231细胞相比，RT-R-MDA-MB-231细胞中β-catenin水平升高，而ABCG8敲低可显著降低其水平。此外，ABCG8敲低通过减少Polo样激酶1（PLK1）和细胞周期蛋白B1的表达，导致RT-R-MDA-MB-231细胞周期阻滞在G2/M期。与MDA-MB-231细胞相比，RT-R-MDA-MB-231细胞也表现出磷酸化低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）水平升高，siABCG8转染可降低这些水平。LRP6 siRNA转染降低了β-catenin、PLK1和细胞周期蛋白B1的表达。此外，在正常条件下，与MDA-MB-231细胞相比，RT-R-MDA-MB-231细胞中的反馈机制如肝X受体和LDL诱导降解物降低。据我们所知，本研究首次提出，ABCG8输出的胆固醇（而非细胞内）可能通过RT-R-TNBC中的LRP6/Wnt/β-catenin信号通路影响癌症进展。该通路的调控可能为治疗RT-R-TNBC提供潜在的治疗策略。