骨髓来源的α-SMA+巨噬细胞的胆固醇摄取和流出失调促进动脉粥样硬化斑块形成

巨噬细胞因其不同的表型在动脉粥样硬化的发病机制中发挥不同的作用。尽管已发现α-SMA+巨噬细胞存在于骨髓和动脉粥样硬化斑块中，但其在动脉粥样硬化中的作用仍不清楚。通过对单核细胞/巨噬细胞谱系示踪小鼠进行部分颈动脉结扎（PCL），我们观察到在 disturbed flow 条件下，骨髓来源的α-SMA+巨噬细胞出现在内皮下和动脉粥样硬化斑块中。通过使用由Acta2f/f转基因小鼠与LysM-Cre小鼠杂交产生的巨噬细胞特异性Acta2敲除（Acta2MKO）小鼠，检测了α-SMA+巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块形成中的功能作用。在注射腺相关病毒-突变PCSK9并高脂饮食（HFD）喂养12周后，Acta2MKO小鼠的主动脉斑块面积比Acta2f/f小鼠小77.43%。与Acta2f/f小鼠相比，Acta2MKO小鼠主动脉根部脂质沉积、巨噬细胞浸润和α-SMA+区域显著减少。机制上，使用Acta2过表达的Raw264.7细胞（Acta2hi细胞）和来自Acta2MKO小鼠的骨髓来源巨噬细胞（Acta2MKO BMDMs），我们表明巨噬细胞α-SMA增加了清道夫受体SR-A的表达，诱导Ox-LDL的结合和摄取，并降低了胆固醇转运体ABCA1的水平，可能通过AKT通路。总之，我们的结果表明，骨髓来源的α-SMA+巨噬细胞由于胆固醇摄取和流出失调而促进动脉粥样硬化斑块形成，为动脉粥样硬化的预防和治疗提供了潜在靶点。