HFD肥胖中的小胶质细胞激活与下丘脑结构可塑性：来自semaglutide和minocycline的见解

高脂饮食（HFD）诱导的小胶质细胞激活促进下丘脑炎症和肥胖，但将小胶质细胞与结构变化联系起来的机制仍不清楚。本研究探讨了小胶质细胞在饮食诱导肥胖小鼠中损害下丘脑突触可塑性中的作用，并评估了semaglutide（Sema）和minocycline（MI）的治疗潜力。将6周龄C57BL/6J小鼠分为低脂饮食组和HFD组。在第30周时，HFD喂养的小鼠每天接受Sema或MI治疗，持续6周。共聚焦显微镜评估下丘脑树突棘、突触组织和小胶质细胞-突触相互作用。我们还分析了小胶质细胞形态、CD68/CD11b与Iba-1的共定位、突触标记物表达以及吞噬相关通路（C1q、C3、CD11b）。使用BV2小胶质细胞检查Sema或MI对小胶质细胞的直接作用，并验证体内发现。HFD喂养诱导小胶质细胞激活，表现为CD68或synaptophysin和CD11b与Iba-1的共定位增加，以及C1q、C3和CD11b表达升高，提示突触吞噬增强。这伴随着下丘脑树突棘减少、突触标记物表达降低、黑皮质素系统中兴奋性/抑制性突触组织破坏，以及葡萄糖代谢受损、瘦素-ghrelin平衡紊乱、食物摄入和体重增加。Sema和MI治疗逆转了小胶质细胞激活的病理变化并恢复了下丘脑突触结构，尽管它们对突触组织和代谢结果的影响不同。我们的发现强调了小胶质细胞激活在饮食诱导肥胖模型下丘脑突触损伤中的关键作用，Sema和MI可能提供不同的治疗途径来减轻这些损伤。