GLUT1通过调节AMPK/ACC介导的脂质代谢加剧滋养层细胞铁死亡并促进妊娠期糖尿病相关的胎儿生长受限

背景：妊娠期糖尿病（GDM）与多种胎儿并发症相关，如巨大儿和胎儿生长受限（FGR）。GDM相关FGR的婴儿在成年后患肥胖及相关代谢性疾病的风险增加。然而，GDM相关FGR的潜在机制仍有待探索。方法：我们分析了GDM合并FGR患者的胎盘中的铁死亡标志物和GLUT1表达。通过向1640细胞培养基中添加不同浓度的D-葡萄糖来建立高糖条件。使用RSL3测试滋养层细胞的铁死亡敏感性。使用siRNA或其抑制剂WZB117抑制GLUT1，以评估其对HTR8/SVneo细胞系中铁死亡抑制的影响。机制研究探讨了GLUT1对AMPK和ACC磷酸化的影响，进而影响脂质代谢和铁死亡。在小鼠模型中，用链脲佐菌素（STZ）诱导的GDM用WZB117和铁死亡抑制剂liproxstatin-1（Lip-1）处理。最后，在GDM患者样本中评估了AMPK和ACC的磷酸化水平。结果：本研究中，GDM合并FGR患者的胎盘显示出铁死亡的迹象和GLUT1的上调。在细胞模型中，高糖条件使滋养层细胞对铁死亡敏感并诱导GLUT1表达。有趣的是，在高糖条件下，抑制GLUT1显著抑制了滋养层细胞的铁死亡。机制上，GLUT1升高抑制AMPK磷酸化并降低ACC磷酸化，从而促进脂质合成并促进铁死亡。在怀孕小鼠中，STZ诱导的高血糖导致FGR，而使用GLUT1抑制剂WZB117或铁死亡抑制剂Lip-1治疗可减轻FGR表型。此外，体内GLUT1升高增加了铁死亡标志物，降低了AMPK/ACC磷酸化，并导致脂质代谢改变，这可能导致了观察到的表型。最后，GDM患者的胎盘样本显示AMPK和ACC磷酸化降低。结论：我们的研究结果表明铁死亡在GDM相关FGR中可能发挥作用，并表明失调的GLUT1-AMPK-ACC轴可能参与GDM相关FGR的发病机制。