β-Catenin介导的TAM表型通过OSM/STAT3/LOXL2轴促进胰腺癌转移

胰腺导管腺癌（PDAC）以其侵袭性和预后不良为特征，这主要归因于其独特的肿瘤微环境。然而，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进PDAC进展的分子机制，特别是β-catenin信号在调节TAM表型和功能中的作用，仍不完全清楚。最初，我们对RNA-seq和单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据集进行了全面分析，以研究OSM和LOXL2在PDAC中的表达模式。随后，使用THP-1来源的巨噬细胞检查了TAMs中β-catenin与OSM之间的调控关系。此外，通过体外共培养系统和体内Panc02肺转移模型评估了TAM来源的OSM对PDAC进展的功能影响。另外，机制研究采用了靶向β-catenin、OSM和STAT3信号的药理学抑制剂和遗传学方法。值得注意的是，PDAC标本中OSM和LOXL2的表达升高与患者生存期差显著相关。有趣的是，scRNA-seq分析显示，在免疫细胞中，β-catenin信号在TAMs中被独特激活，这进而调节了TAM极化和OSM表达。这些表达OSM的TAMs表现出独特的M1/M2混合表型。此外，我们对TAMs的转录谱分析揭示了促炎和抗炎程序的同步激活，并富集了Wnt信号通路。对暴露于TAM来源因子的PDAC细胞进行RNA-seq分析，显示间质转化和干性增强，并直接富集了OSM信号和细胞外基质重塑通路。机制上，β-catenin激活直接调节TAM表型和OSM表达，而TAM条件培养基增强了PDAC细胞的迁移、侵袭和肺转移。重要的是，抑制β-catenin信号同时改变TAM极化并降低OSM表达，这显著减弱了共培养PDAC细胞的上皮间质转化（EMT）。此外，STAT3抑制消除了OSM诱导的LOXL2表达和随后的EMT程序。总的来说，我们确定了一个新的β-catenin/OSM-STAT3/LOXL2信号轴介导TAM诱导的PDAC进展。该通路不仅阐明了β-catenin介导的TAM功能和表型调节的一个先前未识别的机制，也为干预提供了潜在的治疗靶点。