巴特综合征患者来源的TAFAZZIN D75H点突变在小鼠中驱动进行性心肌病

心肌病是巴特综合征（BTHS）的主要缺陷，由X连锁的Tafazzin（TAZ）基因突变引起，该基因编码一种负责重塑线粒体心磷脂的酶。尽管线粒体功能障碍在BTHS中的重要性已知，但特定TAZ突变如何导致不同的BTHS心脏表型仍知之甚少。我们生成了一种患者定制化的CRISPR/Cas9敲入小鼠等位基因（TazPM），其表型复制了BTHS的临床特征。由于TazPM雄性表达一种稳定的突变蛋白，我们评估了心脏代谢功能障碍和线粒体变化，并识别了时间性改变的心脏保护信号效应物。具体而言，幼年TazPM雄性表现出轻度的收缩期左心室扩张，但脂肪酸/氨基酸代谢和正常的三磷酸腺苷（ATP）没有改变。这与过度活跃的p53通路、心脏保护性抗氧化通路的升高以及诱导的噬脂性介导的早期衰老在幼年TazPM心脏中同时发生。然而，成年TazPM雄性表现出慢性心力衰竭，伴有生长和射血分数降低、心脏纤维化、ATP减少以及脂肪酸/氨基酸代谢抑制。这种从轻度到重度心脏表型的双相转变与p53抑制、心脏保护性抗氧化通路的下调以及成年TazPM心脏中终末衰老的发生相吻合。在此，我们报道了一种BTHS基因型/表型相关性，并揭示Taz酰基转移酶功能的缺失足以驱动进行性心肌病。