GSDMD通过抑制FLG表达和减弱KCTD6介导的HDAC1降解抑制特应性皮炎中的角质形成细胞分化

背景：最近的研究表明，特应性皮炎（AD）中激活的细胞焦亡会转换炎症过程并导致异常角化和表皮屏障功能障碍。关于焦亡相关基因与人角质形成细胞分化之间的相互作用机制的研究很少。方法：使用基因表达综合（GEO）数据库中的AD数据集来鉴定差异表达的焦亡相关基因（DEPRGs）。鉴定Hub基因并进行富集分析以选择上皮发育相关基因。通过免疫组织化学（IHC）检测AD患者的皮损以验证Hub基因。使用人角质形成细胞系、gasdermin D（GSDMD）过表达、Caspase1 siRNA、组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）siRNA和HDAC1过表达载体进行功能获得和缺失实验。通过qPCR、蛋白质印迹（WB）、免疫荧光（IF）、双荧光素酶报告基因测定、免疫共沉淀（Co-IP）和染色质免疫沉淀（ChIP）检测角化蛋白的调控。结果：在特应性皮炎非皮损皮肤（ANL）与健康对照（HC）或特应性皮炎皮损皮肤（AL）与HC之间共鉴定出27个DEPRGs。富集分析表明这些DEPRGs主要富集在炎症反应和角质形成细胞分化中。通过蛋白质-蛋白质相互作用网络鉴定出的10个Hub基因中，只有GSDMD与上皮紧密连接核心基因的表达统计显著负相关。此外，GSDMD在AD皮损中上调，并通过减少丝聚蛋白（FLG）表达抑制人角质形成细胞分化。机制上，被Caspase1激活的GSDMD通过HDAC1减少FLG表达。HDAC1通过降低FLG启动子处的组蛋白乙酰化来减少FLG表达。此外，GSDMD阻断钾通道四聚化结构域包含6（KCTD6）与HDAC1的相互作用，从而阻止HDAC1降解。结论：本研究揭示GSDMD在AD皮损中上调，且GSDMD通过表观遗传修饰调控角质形成细胞，这可能为AD提供潜在的治疗靶点。