海洋真菌Aspergillus c1. sp.代谢物激活HSF1/PGC-1α轴，诱导产热程序以治疗肥胖

背景与目的：肥胖是全球最常见的疾病之一，临床上批准的药物效果不理想。已有报道称激活脂肪组织中的HSF1/PGC-1α轴可诱导小鼠产热，这为肥胖治疗提供了一个有前景的途径。本研究旨在鉴定新的天然HSF1激活剂，并评估新发现化合物对肥胖相关代谢紊乱的治疗效果及其分子机制。方法：使用我们之前报道的HSF1/PGC-1α激活剂筛选系统来鉴定新的天然HSF1激活剂。采用PGC-1α荧光素酶活性、免疫印迹、蛋白核转位、免疫荧光、染色质免疫沉淀实验评估化合物HN-001激活HSF1的活性。在C3H10-T1/2脂肪细胞中，应用线粒体数量测量、TG测定和成像、细胞代谢测定、基因测定和CRISPR/Cas 9研究HN-001的代谢效应。通过进行体重和脂肪量定量、血浆化学分析、GTT、ITT、耐寒试验、产热分析评估HN-001的体内抗肥胖功效和有益的代谢作用。结果：HN-001剂量和时间依赖性地激活HSF1并诱导HSF1核转位，导致其与Pgc-1α基因结合增强。这种改善诱导了脂肪产热激活和线粒体氧化能力增强，从而抑制脂肪细胞成熟。脂肪细胞中HSF1的缺失损害了线粒体氧化，并消除了HN-001的上述有益代谢效应，包括诱导脂肪细胞褐变、改善线粒体生成和氧化能力以及降脂能力。在小鼠中，HN-001治疗有效减轻了饮食诱导的肥胖和代谢紊乱。这些变化与小鼠体温升高和脂肪组织中HSF1/PGC-1α轴的激活有关。在HN-001治疗的小鼠的白色和棕色脂肪组织中，UCP1表达和线粒体生物发生均增加。结论：这些数据表明，HN-001可能通过涉及HSF1/PGC-1α轴的机制增加脂肪组织能量消耗能力，从而具有治疗肥胖相关代谢疾病的潜力，这为开发源于海洋的新型抗肥胖药物提供了新思路。