α-突触核蛋白动力学连接外周细胞中的Ⅰ型干扰素反应与SARS-CoV-2复制

背景：越来越多的证据表明，α-突触核蛋白（α-syn）在包括SARS-CoV-2在内的多种病毒感染中具有双重作用。尽管已知α-syn积累有助于细胞毒性以及神经病理学表现的发展和/或恶化，但它也是维持抗病毒先天免疫的关键。与α-syn聚集作为帕金森病的标志一致，大多数研究α-syn生物学功能的研究都集中在神经细胞上，而关于α-syn在外周中的作用的研究有限，尤其是在SARS-CoV-2感染中。结果：本文通过实时qPCR、免疫荧光和蛋白质印迹获得的结果表明，外周细胞中α-syn的上调是作为针对SARS-CoV-2感染的Ⅰ型干扰素（IFN）相关反应而发生的。值得注意的是，这种效应主要涉及α-syn多聚体以及动态的α-syn多聚体：单体比值。过量α-syn单体的给药促进了SARS-CoV-2复制，同时下调了肺上皮细胞中的干扰素刺激基因（ISG），这与α-syn多聚体和α-syn多聚体：单体比值降低相关。这些效应通过联合给予IFN-β得以预防，IFN-β阻碍了病毒复制并上调了ISG，同时在无细胞毒性的情况下增加了α-syn多聚体和α-syn多聚体：单体比值。最后，在显示出流产性SARS-CoV-2复制的内皮细胞中，暴露于病毒和外源性α-syn后，α-syn多聚体和多聚体：单体比值并未降低，表明只有生产性病毒感染才会损害α-syn多聚化以及多聚体：单体平衡。结论：我们的研究为α-syn的生物学提供了新的见解，表明其动态构象参与外周细胞针对SARS-CoV-2感染的先天免疫反应。特别是，我们的结果表明，促进无毒的α-syn多聚体可能作为一种Ⅰ型IFN相关的生物学反应发生，该反应参与了病毒复制的抑制。需要进一步的研究在神经细胞以及动物模型中重复我们的发现，并确定这种α-syn构象的性质。