小胶质细胞FoxO3a缺陷通过调节自噬和血红素加氧酶-1改善脑出血诱导的铁死亡脑损伤

小胶质细胞HO-1调节脑内铁代谢。脑出血（ICH）具有铁死亡和坏死性凋亡的特征；血红素是裂解红细胞中血红蛋白的氧化产物，导致继发性损伤。然而，关于血红素或ICH导致的继发性损伤的潜在分子机制知之甚少。在本研究中，我们首先发现FoxO3a在ICH模型小鼠的神经元和小胶质细胞中高度共定位，而非星形胶质细胞区域。血红素在体外和脑出血小鼠模型中激活FoxO3a/ATG介导的自噬和HO-1信号，导致铁死亡。因此，自噬抑制剂Baf-A1或HO-1抑制剂ZnPP可防止血红素诱导的铁死亡。血红素通过FoxO3a/ATG介导的自噬和HO-1信号通路促进神经元细胞铁死亡。敲低FoxO3a抑制自噬并阻止依赖HO-1信号的血红素诱导的铁死亡。我们首次表明，血红素刺激小胶质细胞FoxO3a/HO-1表达，并增强小胶质细胞向M1表型极化，而敲低小胶质细胞FoxO3a抑制小胶质细胞促炎细胞因子的产生。此外，ICH小鼠纹状体中的小胶质细胞活化显著，且FoxO3a高表达。我们发现，在自体血诱导的ICH模型中，小胶质细胞条件性敲除FoxO3a可减轻神经功能缺损、小胶质细胞活化以及铁死亡诱导的纹状体损伤。我们首次证明，FoxO3a/ATG介导的自噬和HO-1在小胶质细胞活化和ICH铁死亡诱导的纹状体损伤中发挥重要作用，为ICH治疗确定了一个新的治疗途径。