PGC-1α调控关键期开启/关闭，介导皮层可塑性

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-α（PGC-1α）在抑制性中间神经元中富集，并在神经精神疾病中发挥重要作用。我们先前报道了GABA能神经元特异性Pgc-1alpha敲除（KO）小鼠（Dlx5/6-Cre: Pgc−1alphaf/f）中精神分裂症（SZ）的一些特征。然而，Pgc-1alpha基因参与SZ神经行为异常的分子机制仍存在根本性空白。关键期（CP）的丧失触发小清蛋白中间神经元（PVIs）的成熟和刹车，以及神经元周围网络（PNNs）的形成，这与成年大脑发育过程中的错误时间轨迹有关。在本研究中，使用Pgc-1alpha KO小鼠品系，我们研究了Pgc-1alpha基因缺失与SZ样行为缺陷、PVI成熟、PNN完整性和突触超微结构的关联。这些发现表明，Pgc-1alpha基因缺失导致CP开启和关闭失败，从而延长了皮层可塑性时间。为了确定操纵PNN结构是否是改变神经元可塑性的潜在方法，应用了GM6001，一种广谱基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂。我们在此证实，该治疗能有效纠正Pgc-1alpha KO大脑中的CP可塑性窗口，并改善突触超微结构。此外，对神经元可塑性的干预效果随后是短期习惯化缺陷的恢复和异常显著性的减轻，这些是SZ的一些特征。总的来说，这些发现表明PGC-1α在调节皮层可塑性中的作用至少部分是通过调节CP开启/关闭来介导的。策略性地引入分子刹车的强化可能成为与PGC-1α失调相关的精神疾病的新型预防性治疗。