亨廷顿病中神经保护性褪黑素的生物合成失调。

亨廷顿病（HD）是一种进行性神经退行性脑部疾病，与不受控制的身体运动、认知能力下降和循环褪黑素水平降低有关。褪黑素是一种强效抗氧化剂，外源性褪黑素治疗在实验性HD模型中具有神经保护作用。在神经元中，褪黑素仅在线粒体基质中合成。因此，我们研究了人类HD脑样本、HD的R6/2小鼠模型以及全长度突变亨廷汀敲入细胞中松果体和脑外褪黑素生物合成途径的完整性。芳烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT）是褪黑素生物合成途径中的限速酶。我们发现，与正常对照相比，HD患者松果体和纹状体中AANAT表达显著降低。在R6/2小鼠前脑中，与WT小鼠相比，AANAT蛋白表达在突触体而非非突触体线粒体中降低，并与突触体褪黑素水平降低相关。我们还证明了AANAT在突变亨廷汀蛋白聚集体中被隔离，可能导致AANAT生物利用度降低。矛盾的是，在AANAT蛋白表达降低的组织中，AANAT mRNA表达增加，表明存在一个最终失败的潜在反馈回路。总之，我们证明HD患者和R6/2小鼠大脑中的松果体、脑外和突触体褪黑素水平受到损害，至少部分原因是蛋白质聚集。