GADD45A和GADD45B作为肾缺血再灌注损伤中与染色质调节因子相关的新型生物标志物

染色质调节因子（CRs）是表观遗传修饰的重要上游调节因子。CRs在肾缺血再灌注损伤（IRI）发病机制中的作用仍不清楚。我们利用公共领域的数据，对肾IRI患者中差异表达的染色质调节因子基因进行了生物信息学分析。鉴定出的核心CRs用于开发肾IRI的风险预测模型，并在小鼠肾IRI模型中通过Western blot、qRT-PCR和免疫组织化学验证了它们的表达。我们还研究了核心CRs与肾IRI中浸润免疫细胞之间的关系，并使用网络分析探索了靶向核心CRs及其相关下游microRNA的药物。机器学习方法的结果显示，五个基因（DUSP1、GADD45A、GADD45B、GADD45G、HSPA1A）在肾IRI中上调，在细胞周期、p38 MAPK信号通路、p53信号通路、FoxO信号通路和NF-κB信号通路中发挥关键作用。从网络中选择的两个基因GADD45A和GADD45B（生长停滞和DNA损伤诱导蛋白45α和β）用于肾IRI风险预测模型。它们在测试和验证队列中均表现出良好性能。与假手术小鼠相比，患有肾IRI的小鼠肾脏中GADD45A和GADD45B的表达显著上调。GADD45A和GADD45B在浸润免疫细胞分析中显示与浆细胞样树突状细胞（pDCs）相关，并基于加权基因共表达网络分析（WGCNA）方法富集于MAPK通路。靶向GADD45A和GADD45B的候选药物包括β-七叶皂苷、舍曲林、伯氨喹、匹莫齐特和氮杂环醇。GADD45A和GADD45B的失调与肾IRI和pDCs浸润有关，靶向GADD45A和GADD45B的药物可能对肾IRI具有治疗潜力。