双等位FBXW7敲除诱导邻近野生型细胞中AKAP8介导的DNA损伤

结直肠癌具有显著的瘤内异质性。虽然Vogelstein驱动突变之间的亚克隆相互作用已被广泛研究，但对于其他癌症驱动突变的亚克隆群体之间的竞争或合作效应知之甚少。FBXW7是一种癌症驱动突变，存在于近17%的结直肠癌细胞中。在本研究中，我们使用CRISPR-Cas9生成了同基因FBXW7突变细胞。我们发现在FBXW7突变细胞中氧化磷酸化和DNA损伤上调，令人惊讶的是，与野生型细胞相比，其增殖速率降低。为了确定亚克隆相互作用，使用Transwell系统将野生型和突变型FBXW7细胞共培养。与FBXW7突变细胞共培养的野生型细胞同样出现DNA损伤，而野生型细胞与其他野生型细胞共培养时未观察到该现象，表明FBXW7突变细胞在诱导邻近野生型细胞中的DNA损伤。通过质谱分析，我们确定AKAP8由FBXW7突变细胞分泌到共培养基中。此外，在野生型细胞中过表达AKAP8重现了共培养期间观察到的DNA损伤表型，而野生型细胞与双突变FBXW7−/−/AKAP8−/−细胞共培养则消除了DNA损伤表型。在此，我们描述了一种迄今未知的现象，即FBXW7突变细胞通过AKAP8介导的DNA损伤传递给邻近的野生型细胞。我们的发现证明了阐明癌症驱动突变在亚克隆群体之间的局部效应的重要性。