自噬的激活抑制NLRP3炎症小体的活化并减轻七氟醚诱导的老年大鼠认知功能障碍

目的/引言: 术后认知功能障碍（POCD）是老年患者手术/麻醉后常见的并发症，主要表现为记忆、注意力、运动和智力减退。神经炎症是POCD中最无争议的观点之一。近年来，七氟醚诱导的神经毒性引起了广泛关注。然而，其机制尚未确定。本研究旨在观察七氟醚对老年大鼠认知功能的影响，以及前额叶皮层炎症指标和自噬蛋白表达的变化。方法: 实验前，将D-半乳糖用生理盐水稀释成浓度为125 mg/kg的液体，皮下注射到大鼠颈背部长达42天，以建立衰老大鼠模型。进行Morris水迷宫实验，包括定位导航（5天）和空间探索（1天）。通过吸入3.2%七氟醚建立POCD模型。大鼠用或不用MCC950（一种有效且选择性的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）抑制剂）处理，随后用自噬激动剂和自噬抑制剂处理。检测炎症小体相关蛋白NLRP3和自噬相关蛋白LC3B和P62的表达水平，用水迷宫测试大鼠的行为。结果: 我们发现七氟醚暴露影响了老年大鼠的学习和工作记忆能力。我们还观察到前额叶皮层的小胶质细胞活化。吸入七氟醚后NLRP3蛋白表达显著上调。NLRP3炎症小体激活诱导裂解的Caspase-1和炎性细胞因子IL-1β和IL-18的蛋白和mRNA表达增加，并增加外周促炎细胞因子的分泌。使用抑制剂MCC950改善了大鼠的认知能力和炎症，并抑制细胞因子的分泌。此外，我们证明自噬的显著抑制（LC3-II/I降低和P62升高）伴随着NLRP3炎症小体激活增加和更严重的神经细胞损伤。然而，给予自噬抑制剂雷帕霉素激活自噬导致NLRP3炎症小体受到抑制，最终减轻神经元损伤。结论: 自噬的激活抑制了NLRP3炎症小体的形成，并减轻了老年大鼠的认知障碍。