CB2R激动剂GW405833通过抑制HIF-1α介导的糖代谢重编程和巨噬细胞增殖减轻小鼠急性肝衰竭

涉及巨噬细胞浸润和激活的炎症反应在急性肝衰竭（ALF）中起重要作用。在ALF小鼠的肝脏中，大麻素受体2（CB2R）在巨噬细胞上显著上调，而CB2R激动剂GW405833（GW）可保护急性肝损伤中的细胞死亡。在本研究中，我们从巨噬细胞糖代谢的角度研究了GW对ALF保护作用的体内和体外分子机制。小鼠预先给予GW（10 mg/kg，腹腔注射），然后注射D-GalN（750 mg/kg，腹腔注射）和LPS（10 mg/kg，腹腔注射）诱导ALF。我们验证了GW预处理在ALF小鼠中的保护作用。此外，GW预处理显著减少了肝脏巨噬细胞浸润和M1极化，并抑制了ALF小鼠中炎症因子TNF-α和IL-1β的释放。这些保护作用被CB2R拮抗剂SR144528或CB2R−/− ALF小鼠消除。我们使用LPS刺激的RAW264.7细胞作为体外M1巨噬细胞为中心的炎症反应模型，并证明GW（10 μM）预处理通过抑制糖酵解显著降低葡萄糖代谢，从而抑制LPS诱导的巨噬细胞增殖和炎症细胞因子释放。我们在稳定的CB2R−/− RAW264.7细胞系中验证了这些结果。此外，我们发现GW显著抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达。使用稳定的HIF-1α−/− RAW264.7细胞系，我们证实GW通过下调HIF-1α表达来减少巨噬细胞炎症细胞因子的释放并抑制糖酵解。总之，CB2R的激活通过下调HIF-1α抑制糖酵解，从而抑制ALF小鼠肝巨噬细胞的增殖和炎症因子的释放。