吡咯替尼靶向EGFR-STAT3/CD24环路调控TSC细胞活力

吡咯替尼是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，设计用于HER2阳性乳腺癌的治疗。抑制表皮生长因子受体（EGFR，HER家族）能高效且选择性地抑制人TSC2缺陷型平滑肌细胞的增殖，并逆转LAM/TSC中的肺部改变。我们的初步研究表明，与对TSC2表达细胞的有限影响相比，吡咯替尼显著抑制了TSC2缺陷细胞的活力。吡咯替尼通过阻断TSC2缺陷细胞中异常激活的CD24，诱导G1期阻滞并触发凋亡。CD24不仅是一个重要的免疫检查点，还参与信号通路的调控。吡咯替尼抑制pEGFR的核输入，并抑制pEGFR/pSTAT3信号，该信号通过结合其启动子区域直接促进CD24的转录表达。相反，CD24通过直接结合增强pEGFR的功能。吡咯替尼特异性靶向TSC2缺陷细胞，在体内外通过EGFR-STAT3/CD24环路抑制肿瘤细胞活力并诱导凋亡。因此，吡咯替尼可能成为治疗TSC的一种有前景的新型治疗药物。