星形胶质细胞SARM1通过抑制GDNF信号促进实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经炎症和轴突脱髓鞘

星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）先天免疫反应的重要组成部分，参与CNS疾病（如多发性硬化症（MS））中发生的炎症和神经毒性反应。最近的研究表明，SARM1在轴突变性和炎症中发挥关键作用。然而，星形胶质细胞SARM1在MS中的详细作用仍不清楚。在此，我们建立了小鼠MS模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），并发现EAE小鼠脊髓星形胶质细胞中SARM1表达上调。此外，条件性敲除星形胶质细胞SARM1（SARM1GFAP-CKO小鼠，SARM1Aldh1L1-CKO小鼠）延迟了EAE的发病，减轻了炎症浸润，并抑制了脱髓鞘和神经元死亡。机制上，RNA-seq显示SARM1−/−星形胶质细胞中胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的表达上调。Western blot和免疫染色进一步证实了SARM1GFAP-CKO EAE小鼠脊髓星形胶质细胞中GDNF的上调。有趣的是，通过链脲佐菌素（STZ，一种用于下调GDNF的药物）处理下调GDNF加重了SARM1GFAP-CKO EAE小鼠的缺陷。这些发现表明星形胶质细胞SARM1通过抑制GDNF的表达促进EAE中的神经炎症和轴突脱髓鞘，揭示了SARM1/GDNF信号在EAE中的新作用，并为MS的治疗提供了新的思路。