双重HDAC/BRD4抑制剂通过减轻 spared nerve injury 后小胶质细胞中的炎症反应缓解神经病理性疼痛

尽管在开发新疗法方面做出了努力，神经病理性疼痛的治疗仍然是一个临床挑战，通常需要两种或更多药物的联合治疗方案以提高疗效。越来越多的证据表明，在慢性疼痛状态下，组蛋白乙酰化酶的表达和活性发生改变，而恢复这些异常的表观遗传修饰可促进疼痛缓解活性。最近的研究表明，在神经病理性疼痛模型中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和溴结构域和extra-terminal domain（BET）抑制剂的组合具有协同活性。在此前提下，本研究调查了新的双重HDAC/BRD4抑制剂，命名为SUM52和SUM35，在小鼠 spared nerve injury (SNI) 模型中的药理学特性，作为同时抑制HDACs和BETs的创新策略。鼻内给予SUM52和SUM35在不引起运动副作用的情况下减弱了热和机械超敏反应。两种双重抑制剂均显示出对BRD4-BD2结构域的优先相互作用，其中SUM52是最有效的化合物。SUM52减少了SNI小鼠脊髓切片中小胶质细胞介导的脊髓神经炎症，表现为IBA1免疫染色、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达、p65核因子-κB（NF-κB）和p38 MAPK过度磷酸化的减少。在SUM52治疗后，还观察到脊髓促炎细胞因子含量（IL-6, IL-1β）的显著降低。目前的结果显示了HDAC/BRD4双重抑制剂的疼痛缓解活性，表明通过单一分子作为多靶点药物同时调节BET和HDAC活性可能成为神经病理性疼痛缓解的前景。