CD36通过INSIG2依赖性SREBP1加工促进肝细胞从头脂肪生成

目的：肝细胞中增强的从头脂肪生成（DNL）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的主要促成因素。脂肪酸转位酶（FAT/CD36）通过促进游离脂肪酸摄取参与了NAFLD的发病机制。在此，我们探讨了CD36对DNL的影响并阐明了其潜在机制。方法：我们生成了肝细胞特异性CD36敲除（CD36LKO）小鼠，以研究CD36在高脂饮食（HFD）下对DNL的体内作用。在从CD36LKO小鼠分离的原代肝细胞或CD36过表达的HepG2细胞中分析了脂质沉积和DNL。进行了RNA测序、免疫共沉淀和邻位连接技术以确定其在调节DNL中的作用。结果：NAFLD小鼠和患者中肝脏CD36表达上调，并且CD36LKO小鼠表现出减弱的HFD诱导的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。我们确定肝细胞CD36是肝脏中DNL的关键调节因子。固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）及其下游脂肪生成酶如FASN、ACCα和ACLY在HFD喂养的CD36LKO小鼠肝脏中显著下调，而CD36过表达在体外刺激了胰岛素介导的DNL和脂滴形成。机制上，CD36被胰岛素激活，并与胰岛素诱导基因2（INSIG2）形成复合物，破坏SREBP裂解激活蛋白（SCAP）与INSIG2之间的相互作用，从而导致SREBP1从内质网转位至高尔基体进行加工。此外，用25-羟基胆固醇或白桦脂醇处理，这些分子被证明能增强SCAP–INSIG相互作用，逆转了CD36对SREBP1裂解的作用。结论：我们的发现揭示了CD36通过INSIG2介导SREBP1加工来调节肝脏脂肪生成程序的先前未预料的作用，为靶向CD36治疗NAFLD提供了额外证据。