脊髓损伤后ISRIB治疗减弱激活的eIF2α信号改善运动功能

脊髓损伤（SCI）后，脊髓损伤节段会瞬间激活多种信号级联反应，形成复杂且致病的微环境，使得SCI难以治疗。然而，整合应激反应（ISR）在SCI后一系列生理和病理变化中的意义仍不清楚。通过蛋白质印迹（WB），我们确定应激受体（GCN2、PERK、PKR和HRI）的自磷酸化在SCI后增强，导致eIF2α在Ser51位点的磷酸化增加。引人注目的是，我们发现eIF2α在损伤后1天（dpi）高度磷酸化，并且此后在脊髓中，尤其是在神经元中，这种低磷酸化得以维持，这表明干预eIF2α磷酸化可能是SCI的一种治疗策略。因此，我们使用小分子ISRIB，在ISR中度或低度激活时抑制eIF2α磷酸化，但在ISR高度激活时不抑制。每日腹腔注射ISRIB显著抑制SCI后的ISR信号，减少RNA结合蛋白的胞质定位，并降低神经元凋亡。组织学和功能实验进一步证明，SCI后使用ISRIB治疗有效遏制了形态学恶化并促进了运动功能的恢复。总之，ISR在SCI中起重要作用，ISRIB是治疗SCI的有前景的药物。