人血管平滑肌细胞中七次跨膜螺旋受体异源二聚化的可塑性

最近，我们报道了趋化因子（C-X-C基序）受体4（CXCR4）和非典型趋化因子受体3（ACKR3）在重组系统以及啮齿动物和人血管平滑肌细胞（hVSMCs）中与α1A/B/D-肾上腺素能受体（ARs）和精氨酸加压素受体1A（AVPR1A）形成异源二聚体。在这些研究中，我们观察到两个受体伙伴之间的异源二聚化可能取决于其他伙伴受体的存在和表达水平。为了验证这一假设并初步了解这些受体异源二聚体在天然细胞中的形成，我们利用邻位连接技术（PLA）在hVSMCs中可视化受体-受体邻近性，并系统地研究了单个原体表达水平的操纵如何影响其他相互作用受体伙伴之间的异源二聚化模式。我们确认了内源性表达的α1A/B/D-ARs之间的亚型特异性异源二聚化，并检测到AVPR1A也与α1A/B/D-ARs异源二聚化。siRNA敲低CXCR4和ACKR3导致α1-AR亚型之间异源二聚化模式的显著重排。同样，siRNA敲低AVPR1A显著增加了CXCR4、ACKR3和α1A/B/D-ARs之间十个受体对中七个的异源二聚化信号。我们的发现提示天然细胞中七次跨膜螺旋（7TM）受体异源二聚化具有可塑性，这可以通过这些受体在质膜动态簇中的超分子组织来解释。由于我们先前观察到重组CXCR4、ACKR3、α1a-AR和AVPR1A形成由2-4个不同原体组成的异源寡聚复合物，这些复合物显示出与单个原体不同的信号传导特性，因此天然细胞中受体异源二聚化模式的重排可能有助于环境依赖性GPCR信号传导现象。此外，这些发现建议在实验模型中解释7TM受体敲低后功能后果时要谨慎。其他受体伙伴之间异源二聚化模式的改变可能改变生理和病理反应，特别是在更复杂的系统中，例如离体器官功能研究或体内实验。