升高的成纤维细胞生长因子诱导型14表达将前神经元样胶质瘤转化为更具侵袭性和致死性的脑癌。

高级别胶质瘤（HGG）是侵袭性、治疗抵抗且常致命的人类脑癌。TNF样弱凋亡诱导因子（TWEAK）/成纤维细胞生长因子诱导型14（Fn14）信号轴参与损伤后的组织修复，且组成性信号传导已被牵涉于多种实体癌的发病机制。Fn14基因在正常未损伤脑中低表达，但在原发性异柠檬酸脱氢酶野生型和复发性HGG中高表达。Fn14信号传导牵涉于胶质瘤生物学的多个方面，包括脑侵袭和化疗耐药，但Fn14过表达是否可直接促进肿瘤恶性程度尚未见报道。在此，我们使用具有复制能力的禽肉瘤-白血病病毒/肿瘤病毒A系统来检查Fn14表达对胶质瘤发展和病理生物学的影响。我们发现，在先前已显示可产生前神经元样胶质瘤的既定致癌混合物中单独添加Fn14，导致了高度侵袭性和致死性脑癌的发展，具有显著的生物学特征，包括广泛的假栅栏状坏死、组成性经典和非经典NF-κB通路信号传导以及高纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达。对HGG患者数据集的分析显示，人类PAI-1基因（SERPINE1）高表达与较短的患者生存期相关，且SERPINE1和Fn14（TNFRSF12A）基因在bulk肿瘤组织、肿瘤亚区和肿瘤微环境中的恶性细胞中频繁共表达。这些发现为Fn14在人类HGG病理生物学中的潜在重要性提供了新的见解，并指定NF-κB信号节点和PAI-1作为治疗干预的潜在靶点。