SOX2通过β-连环蛋白和Beclin1/自噬信号促进结直肠癌的化疗耐药、癌症干细胞特性和上皮-间质转化

性别决定区Y框2（SOX2）是胚胎干细胞和诱导多能干细胞的主调控因子，驱动癌症干细胞（CSCs）特性，促进肿瘤发生，并导致肿瘤的侵袭性。我们先前的研究已证明SOX2在结直肠癌（CRC）中的致癌作用。在本研究中，我们试图阐明其潜在机制。通过细胞功能实验检测体外化疗耐药、增殖、干性、迁移和侵袭。采用染色质免疫沉淀、免疫共沉淀、荧光素酶报告基因实验和免疫荧光实验探讨SOX2对ABCC2、β-连环蛋白和Beclin1的调控。通过CRC组织和异种移植模型分析SOX2-β-连环蛋白/Beclin1-ABCC2轴在体内的致癌作用。在此，我们报告SOX2通过转录激活ABCC2表达来维持化疗耐药。抑制β-连环蛋白或自噬信号均可抑制SOX2驱动的化疗耐药、干性和上皮-间质转化（EMT）。机制上，SOX2与β-连环蛋白结合并增加其核表达和转录活性。SOX2转录激活Beclin1表达，从而激活自噬并诱导恶性表型。此外，β-连环蛋白或Beclin1的过表达促进了ABCC2的表达。临床分析显示，ABCC2和Beclin1的高表达与SOX2呈正相关，并与CRC患者的不良预后相关。最后，异种移植模型显示，抑制SOX2表达和自噬可抑制体内肿瘤生长和化疗耐药。总之，我们证明了一种新机制，即SOX2-β-连环蛋白/Beclin1/自噬信号轴调控CRC中的化疗耐药、干性和EMT。我们的发现为CRC的发病机制提供了新的见解，并可能有助于开发潜在的CRC治疗候选药物。