年龄相关的分子伴侣表达下降诱导关节软骨内质网应激和软骨细胞凋亡

衰老是骨关节炎（OA）发生的主要危险因素。衰老的一个标志是蛋白质稳态的丧失，导致细胞应激增加和细胞死亡。然而，其对OA发生的影响尚不清楚。在这里，我们利用年轻和年老的食蟹猴（Macaca fascicularis）的膝关节软骨组织，证明随着年龄增长，分子伴侣表达丧失，导致内质网（ER）应激和细胞死亡。来自老年关节软骨的软骨细胞表现出分子伴侣表达下降，包括蛋白质二硫键异构酶、钙联蛋白和Ero1样蛋白α，并且内质网应激标志物（磷酸化IRE1α、剪接的X-box结合蛋白-1、激活转录因子4和C/EBP同源蛋白）和凋亡标志物[裂解的caspase 3和裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶]的免疫组织化学染色增加，表明衰老过程中分子伴侣表达下降诱导猴关节软骨内质网应激和软骨细胞凋亡。衰老相关的内质网应激诱导的细胞凋亡进一步通过TUNEL染色证实。老年猴软骨还显示核蛋白1（Nupr1）和tribbles相关蛋白3（TRB3）表达增加，它们是已知的凋亡和细胞存活途径的调节因子。用化学分子伴侣4-苯基丁酸（PBA，一种通用的内质网应激抑制剂）或PERK抑制剂I（一种特异性靶向未折叠蛋白反应途径PERK分支的内质网应激抑制剂）处理培养的猴软骨细胞，降低内质网应激和凋亡标志物的表达，并降低Nupr1和TRB3的表达。与上述发现一致，在正常人软骨细胞中敲低钙联蛋白表达可诱导内质网应激和凋亡标志物。总之，我们的研究清楚地表明，衰老促进蛋白质稳态丧失，并诱导关节软骨内质网应激和软骨细胞凋亡。因此，使用化学/分子伴侣或内质网应激抑制剂恢复蛋白质稳态可能是治疗年龄相关OA的一种治疗选择。