ASIC1a通过Ca2+/NFATc3/RANTES通路诱导滑膜炎症

理由：滑膜炎症是类风湿关节炎（RA）的主要病理特征之一，也是导致RA进展的关键因素。了解滑膜炎症的调节机制对RA的治疗至关重要。酸敏感离子通道1a（ASIC1a）是一种H+门控阳离子通道，可促进RA的进展，但ASIC1a在滑膜炎症中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨ASIC1a是否参与滑膜炎症，并在体外和体内探索其潜在机制。方法：通过Western blotting、免疫荧光和免疫组织化学分析ASIC1a和活化T细胞核因子（NFATs）在体外和体内的表达。通过钙成像和流式细胞术检测ASIC1a介导的Ca2+内流。在佐剂诱导性关节炎（AA）大鼠中研究ASIC1a在炎症中的作用。通过蛋白芯片分析RA滑膜成纤维细胞（RASF）中的炎症细胞因子谱，并通过磁性多细胞因子检测和ELISA进行验证。通过ChIP-qPCR和双荧光素酶报告基因实验研究NFATc3调控的RANTES（活化正常T细胞表达和分泌的调节因子）基因转录。结果：ASIC1a的表达在人RA滑膜组织和原代人RASF以及AA大鼠踝关节滑膜中显著增加。活化的ASIC1a介导Ca2+内流，增加RASF中的[Ca2+]i。在RASF中，ASIC1a的激活/过表达上调了炎症细胞因子RANTES、sTNF RI、MIP-1a、IL-8、sTNF RII和ICAM-1的表达，其中RANTES的增加最为显著。在体内，ASIC1a促进炎症、滑膜增生、关节软骨和骨破坏，导致AA的进展。此外，ASIC1a的激活上调了NFATc3的核转位，NFATc3与RANTES启动子结合并直接调节基因转录，从而增强RANTES的表达。结论：ASIC1a诱导滑膜炎症，导致RA的进展。我们的研究揭示了一种新的RA炎症调节机制，并表明ASIC1a可能是RA的潜在治疗靶点。