LOXL2与GATA6的相互作用诱导胆管癌中VEGFA表达和血管生成

胆管癌（CCA）是仅次于肝细胞癌的第二常见的肝胆癌。抗血管生成治疗已用于CCA患者，但其获益仍不令人满意。需要进一步了解CCA中血管生成的分子机制。在本研究中，通过免疫组织化学染色人CCA组织芯片，评估了GATA结合蛋白6（GATA6）、赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）和血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达以及微血管密度（MVD）。GATA6/LOXL2的表达与较差的总生存期（P=0.01）和无病生存期（P=0.02）相关，并与VEGFA表达（P=0.02）和MVD（P=0.04）呈正相关。在体外，蛋白质印迹、逆转录定量PCR分析和ELISA显示，改变GATA6和LOXL2的表达可调节分泌型VEGFA的表达水平。免疫共沉淀证明GATA6和LOXL2在CCA细胞系中存在物理相互作用，且LOXL2的清道夫受体富含半胱氨酸结构域与GATA6相互作用，调控VEGFA mRNA表达和蛋白分泌，并促进管形成。体内分析进一步表明，GATA6/LOXL2促进VEGFA表达、血管生成和肿瘤生长。GATA6/LOXL2复合物是分层CCA患者的新的候选预后标志物。靶向该复合物的药物在治疗CCA中可能具有重要的治疗价值。