成纤维细胞生长因子信号通过Elk1调控转化生长因子-β诱导的肿瘤内皮细胞内皮-肌成纤维细胞转化

肿瘤微环境包含多种成分，包括癌细胞、肿瘤血管和癌症相关成纤维细胞，后者由促肿瘤的肌成纤维细胞和抑肿瘤的成纤维细胞组成。多条证据表明，转化生长因子-β（TGF-β）诱导内皮细胞形成肌成纤维细胞和其他类型的间充质（非肌成纤维细胞）细胞。近期报道显示，成纤维细胞生长因子2（FGF2）调节TGF-β诱导的内皮细胞间充质转化，但控制不同成纤维细胞群体形成过程中转录网络的信号分子机制在很大程度上仍不清楚。在此，我们研究了FGF2在TGF-β诱导的肿瘤内皮细胞（TECs）间充质转化调控中的作用。我们证明了TECs中的自分泌/旁分泌FGF信号抑制TGF-β诱导的内皮-肌成纤维细胞转化（End-MyoT），从而抑制收缩性肌成纤维细胞的形成，但另一方面也可与TGF-β协同促进具有迁移和增殖特性的活性成纤维细胞的形成。FGF2通过多种间充质标志物和生长因子的转录调控，调节TGF-β诱导的TECs形成肌成纤维细胞和非肌成纤维细胞。此外，我们观察到，用TGF-β处理的TECs比用TGF-β和FGF2处理的TECs更能促进体内肿瘤生长。机制上，我们表明Elk1通过抑制TGF-β诱导的α-平滑肌肌动蛋白启动子由myocardin相关转录因子-A介导的转录激活，介导FGF2诱导的End-MyoT抑制。我们的数据表明，TGF-β和FGF2在TECs形成肌成纤维细胞和非肌成纤维细胞过程中既相互对抗又相互协同，这决定了肿瘤微环境中间充质细胞的特征。