鉴定具有激动活性的新型表位，用于靶向 TRAIL-R1 的肿瘤免疫治疗

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）受体-1/2（TRAIL-R1/R2），也称为死亡受体，在多种肿瘤细胞中表达。尽管TRAIL可以通过与其同源受体TRAIL-R1/R2结合诱导细胞凋亡，但一些肿瘤细胞对TRAIL治疗耐药或变得耐药。已经开发出针对TRAIL-R1/R2的单克隆抗体（mAbs），以作为替代TRAIL的潜在抗肿瘤治疗剂。然而，基于TRAIL-R1/R2的肿瘤治疗尚未实现。我们先前产生了一系列针对TRAIL-R1的全人源单克隆抗体（TR1-mAbs），可诱导肿瘤细胞凋亡。在本研究中，我们鉴定了这些TR1-mAbs的抗原结合位点，并提出了TRAIL-R1胞外域上的两个主要表位。分析显示，一些TR1-mAbs的表位与TRAIL结合位点的起始部分部分重叠，其他表位则位于TRAIL结合区域内。在这些mAbs中，TR1-422和TR1-419 mAb具有两个抗原结合位点，结合到相同的结合区域，但它们具有不同的必需氨基酸残基和结合位点大小。此外，我们研究了TR1-419和TR1-422 mAb以IgG和IgM形式存在的凋亡活性。与增强和抑制TRAIL诱导的凋亡的IgG型TR1-419和TR1-422 mAb相反，IgM型TR1-419和TR1-422 mAb在有无可溶性TRAIL（sTRAIL）的情况下均强烈诱导细胞凋亡。此外，结果显示IgM型TR1-419和TR1-422 mAb单独即可充分激活外源性和内源性凋亡信号通路，并在体内抑制肿瘤生长。因此，我们鉴定了两个具有激动活性的抗原结合位点，其特异性IgM型mAbs在体外和体内对肿瘤细胞表现出强烈的细胞毒性活性。因此，这些激动性抗原结合位点可能有助于开发针对各种人实体瘤的有效基于抗体的药物或基于抗体的细胞免疫治疗。