阿托伐他汀通过靶向METTL3/IGF2BP1/CXCL2通路缓解脓毒症诱导的心肌病

背景：脓毒症诱导的心肌病（SICM）是脓毒症和脓毒性休克患者常见且严重的并发症，其病理生理机制高度复杂，常导致多器官系统功能障碍，目前临床干预策略疗效有限。他汀类药物已被证明可降低脓毒症患者的死亡率，并减轻脓毒症引起的多器官损伤，包括SICM。然而，阿托伐他汀（ATO）发挥心脏保护作用的分子机制尚未完全阐明。本研究旨在通过体内和体外实验系统探讨ATO对SICM的心脏保护作用，并阐明ATO心脏保护作用的分子机制。方法：通过盲肠结扎穿刺（CLP）手术使小鼠暴露于多细菌脓毒症，并在手术前连续6天用ATO预处理。通过超声心动图评估心脏功能。采用免疫组织化学和Western blotting研究ATO对脓毒症小鼠心脏损伤的保护作用。使用AutoDock软件、CETSA和DARTS实验验证ATO与METTL3的特异性结合。此外，通过m6A-MeRIP-seq、RNA免疫沉淀和Western blotting阐明了METTL3介导的m6A修饰在脓毒症心肌炎症损伤中的调节作用及其分子机制。结果：ATO可明显改善脓毒症小鼠的心脏功能，减轻心脏组织损伤，并抑制炎症因子和心肌损伤因子的释放。机制上，ATO与METTL3高亲和力结合并抑制其表达，从而抑制脓毒症小鼠心脏组织和脂多糖（LPS）刺激的心肌细胞中整体m6A修饰水平。重要的是，METTL3通过介导CXCL2 mRNA的m6A修饰并以IGF2BP1依赖性方式增强CXCL2 mRNA的稳定性，从而促进CXCL2表达。CXCL2的高表达最终触发心肌细胞的炎症反应和铁死亡，导致脓毒性心肌损伤。结论：本研究阐明了METTL3（m6A）/IGF2BP1/CXCL2轴促进SICM的病理进展，ATO通过靶向该通路发挥心脏保护作用，为RNA m6A修饰在SICM中的意义提供了新的见解。