DUSP4通过p-ERK/p-PGK1信号下调糖酵解抑制卵巢癌肿瘤细胞增殖

卵巢癌（OC）仍然是妇科癌症相关死亡的主要原因，预后差且治疗选择有限，凸显了对OC生物学更深入理解的迫切需求。在本研究中，我们发现在OC组织中，双特异性磷酸酶4（DUSP4）的表达明显低于良性卵巢肿块，并在转移灶中观察到进一步降低。此外，DUSP4的表达在不同OC亚型中有所不同，浆液性卵巢癌中的表达水平最低，并且与P53和KI67蛋白水平、改变的TP53突变率、晚期肿瘤分期以及较差的预后相关。功能实验表明，DUSP4过表达在体外抑制了OC细胞的增殖、迁移和侵袭。通过LC-MS/MS分析进行的磷酸化蛋白质组学分析确定了MAPK通路和细胞代谢是DUSP4的关键下游靶标。值得注意的是，DUSP4过表达减少了PGK1在Ser203位点的磷酸化（厌氧糖酵解的关键调节因子），并减少了其线粒体定位，导致乳酸产生减少和ROS水平升高。机制上，DUSP4使p-ERK去磷酸化，干扰其与PGK1的相互作用，随后降低PGK1 S203磷酸化。在体内，DUSP4过表达在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，并伴随p-ERK和PGK1 S203水平的降低。这些发现突出了一个涉及DUSP4、p-ERK和PGK1的调节轴，DUSP4通过该轴调节糖酵解和肿瘤进展。本研究将DUSP4确立为OC的预后生物标志物和潜在治疗靶点，为其在肿瘤代谢和生长中的作用提供了新的见解。